En 1778, dos jóvenes, Martín y María, se conocen en Portugalete. Se cuelan como polizones en un galeón cargado de armas y 8.000 mantas de un telar del barrio de La Puebla (Palencia), destinadas a los sublevados de las Trece Colonias norteamericanas. Al ser descubiertos, sufren numerosos episodios en el océano hasta llegar a Nueva Orleans.
Por mor de las circunstancias, conocen a Bernardo de Gálvez y deciden unirse al Regimiento Fijo de la Luisiana para luchar contra amerindios creek, choctaw, seminolas, apaches, sioux y hurones.
A lo largo del Mississippi, el Regimiento Fijo de la Luisiana, al mando de Bernardo de Gálvez, se apodera de los fuertes británicos Fort Butte, Baton Rouge y Fort Panmure. Martín y María llegan hasta Fort Pitt para entregar las 8.000 mantas de La Puebla a los soldados de las Trece Colonias sublevadas contra los británicos.
Bernardo de Gálvez prepara un poderoso ejército para enfrentarse a los británicos, y Martín es nombrado ayudante de campo del gobernador. A las órdenes de J. M. de Ezpeleta, Martín lucha en La Mobila y Pensacola, venciendo y expulsando a los ingleses del Golfo de México bajo el mando de Gálvez.
María, que regenta un famoso prostíbulo de Nueva Orleans —La Belle Dame—, se reúne con Martín y ambos deciden regresar a España. En el monasterio de San Andrés de Arroyo, sin que María lo supiera, Martín le pide matrimonio y se casan bajo la atenta mirada de las cuarenta y cuatro monjas del convento.
Después de casi cinco años cargados de vibrantes episodios, llegan a La Puebla, donde son recibidos por la familia de Martín.
Desde La Puebla a Mississippi es una novela histórica que relata la lucha encarnizada en la Guerra de Independencia de las Trece Colonias norteamericanas contra los ejércitos británicos del rey Jorge III, entre 1775 y 1783, a través de la historia de María y Martín, quienes toman parte en este trascendental conflicto.
